Το 1987 βρίσκει τα Δωδεκάνησα, όπως και τα άλλα νησιά ήδη από το 1869, στη διαδικασία διοικητικής αφομοίωσής τους στο ενιαίο διοικητικό σύστημα του οθωμανικού κράτους, με την κατάργηση του προνομιακού αυτοδιοικητικού τους συστήματος.

H κατάργηση των προνομίων συνάντησε τη σθεναρή αντίσταση των κατοίκων των νησιών, η οποία εκδηλώθηκε εντονότερα στη Σύμη και την Κάλυμνο, με κέρδος μια περιορισμένη έστω συμμετοχή στη διοίκηση. Το ίδιο έντονη και ανυποχώρητη ήταν η αντίστασή τους κατά τα χρόνια 1908-11 εναντίον των μέτρων των Νεοτούρκων που επιχείρησαν την ολοκλήρωση αυτής της διαδικασίας, θέλοντας να καταργήσουν και τα τελευταία προνόμια, να επιβάλλουν νέους φόρους, υποχρεωτική την τουρκική γλώσσα και υποχρεωτική στρατολογία.

Το ελληνικό στοιχείο των νησιών ήταν αριθμητικά κυρίαρχο απέναντι σε μια μικρή μουσουλμανική μειοψηφία, εντοπισμένη κυρίως στη Ρόδο και την Κω, καθώς και σε μια ελάχιστη μειοψηφία Εβραίων και Ευρωπαίων στη Ρόδο. Πολλοί ήταν οι Έλληνες των νήσων που εκπατρίζονταν προς την ελεύθερη Ελλάδα και την Αίγυπτο δημιουργώντας ακμάζουσες παροικίες, οι οποίες στη συνέχεια συντελούσαν στην ανάπτυξη των νησιών με δωρεές και άλλες μορφές υποστήριξης. Οι Δωδεκανήσιοι ανέπτυξαν κυρίως το εξαγωγικό και εισαγωγικό εμπόριο προοδεύοντας εντυπωσιακά. H σπογγαλιεία αναπτύχθηκε πολύ κυρίως στην Κάλυμνο, τη Σύμη και τη Χάλκη. Μεγάλη ανάπτυξη γνώρισε η εκπαίδευση χάρη στη δράση της Εκκλησίας, του απόδημου πληθυσμού και των ίδιων των κατοίκων και πολλά και αξιόλογα ήταν τα σχολεία των νήσων.

Στη διάρκεια του ιταλοτουρκικού πολέμου που ξέσπασε το 1911 με σκοπό την κατάληψη της Τρίπολης και της Κυρηναϊκής από τους Ιταλούς, αποφασίστηκε η κατάληψη των Δωδεκανήσων από τους Ιταλούς, προκειμένου να ανακόψουν τον ανεφοδιασμό των Τούρκων. Πρώτη καταλήφθηκε η Αστυπάλαια τον Απρίλιο του 1912. Στο τέλος του ίδιου μήνα καταλήφθηκε η Ρόδος και ακολούθησαν και τα άλλα νησιά.
Το Καστελόριζο δεν καταλήφθηκε τότε από τους Ιταλούς, αλλά η τύχη του ήταν διαφορετική. Το 1913 πραγματοποιήθηκε εν αγνοία του Βενιζέλου ελληνική απόβαση στο νησί με αποτέλεσμα την απομάκρυνση της τουρκικής φρουράς και διοίκησης. Ο Βενιζέλος απαίτησε την αποχώρηση του ελληνικού σώματος και η δημογεροντία ανέλαβε τη διοίκηση. Επιδρομή στο νησί Τουρκοκρητικών από τις ακτές της Μικρασίας ανάγκασε την Ελλάδα να στείλει εκεί τη ναυτική μοίρα του Ιονίου για την προστασία των κατοίκων. Έλληνας διοικητής εγκαταστάθηκε τότε στο νησί ως το 1915, οπότε καταλήφθηκε από τους Γάλλους που το κράτησαν ως το 1921, όταν το παρέδωσαν στους Ιταλούς.

Η ιταλική κατάληψη προβλήθηκε στους κατοίκους ως προσωρινή στο πλαίσιο του τουρκοϊταλικού πολέμου. Αυτή η ενεχυρικού τύπου κατοχή, όπως είχε συμφωνηθεί με τη συμφωνία στο Ouchy της Ελβετίας το 1912, ήταν το επίσημο καθεστώς τις παραμονές του Α' Παγκόσμιου Πολέμου. Στις μυστικές διαπραγματεύσεις της Εntente με την Ιταλία, προκειμένου η τελευταία να μπει στον πόλεμο στο πλευρό της, η οριστική υπαγωγή των νησιών στην Ιταλία αποτέλεσε διαπραγματευτικό χαρτί (μυστική συνθήκη Λονδίνου 1915).

Το Υπόμνημα του Βενιζέλου στις 17/30 Δεκεμβρίου 1918 περιλάμβανε και τα Δωδεκάνησα. Οι Ιταλοί αντέδρασαν, αλλά ο Βενιζέλος έκαμψε τις αντιρρήσεις τους και το 5ο άρθρο της συμφωνίας Βενιζέλου-Titoni (29 Iουλίου 1919) παραχωρούσε στην Ελλάδα τα νησιά πλην της Ρόδου, η οποία αποκτούσε αυτονομία. Η συμφωνία κυρώθηκε και από τη Διάσκεψη της Ειρήνης στο Παρίσι το 1920. Η Ιταλία επιχείρησε να υπαναχωρήσει στο θέμα των Δωδεκανήσων επικαλούμενη την ελληνική παρουσία στη Μικρά Ασία στη ζώνη του δικού της ενδιαφέροντος, αλλά με την πίεση των άλλων Μεγάλων Δυνάμεων παραχωρούσε και πάλι τα Δωδεκάνησα στην Ελλάδα με χωριστή ελληνοϊταλική συνθήκη που υπογράφτηκε μαζί με τη συνθήκη των Σεβρών. Μετά τη Μικρασιατική Καταστροφή και την επιβολή του φασισμού στην Ιταλία τα πράγματα άλλαξαν και πάλι. Το Σεπτέμβριο του 1922 η Ιταλία του Μουσολίνι κατήγγειλε τη συμφωνία, ενώ με τη συνθήκη της Λοζάνης αναγνωριζόταν διεθνώς η κυριαρχία της στα Δωδεκάνησα.

Αυτή ήταν η πρώτη περίοδος της ιταλοκρατίας στα Δωδεκάνησα (1912-23). Ακολουθεί η δεύτερη και σκληρότερη από το 1923 ως το 1943. Η οριστική ενσωμάτωση των Δωδεκανήσων στην Ελλάδα έγινε μόλις το 1947.